药物递送系统的研究——技术篇

近年来，药物递送系统（Drug Delivery System, DDS）以一种受控速率递送药物、靶向递送、延长体内循环时间的方法，受到了很多的关注。药物递送技术也使许多药物产品的开发成为可能。

今天我们就先来了解一下，关于药物递送几种常见且比较成熟的技术。

脂质体的概念是1965年英国Alec Bangham提出的，现在普遍指将磷脂等类脂质分散于水中所形成的具有双分子层包裹水相结构的封闭小囊泡，因其结构与生物膜类似，故又可称之为人工生物膜（artificial biological membrane）。

作为基于脂质的药物载体，脂质体受到广泛的重视和研究，不仅因为其主要制备原料磷脂是人体细胞的固有组分，使脂质体有良好的生物相容性而没有免疫原性，而且脂质体可制备为纳米级的颗粒，使其更容易透过血管壁和细胞膜等生物屏障。

自从1995年首个被成功应用于临床的抗肿瘤脂质体-多柔比星脂质体（doxil）产品上市以来，众多的脂质体产品已经被分别应用于不同的疾病治疗领域，主要包括抗肿瘤、抗真菌、镇痛及基因疗法等。

微球是指药物溶解或分散在高分子材料中形成的球形微粒，微球粒径范围一般为1~500um，小的可以是几纳米，大的可达800um，其中粒径小于500nm的，通常又称为纳米球（nanospheres）或纳米粒（nanoparticles），属于胶体范畴。

微球制剂可通过注射途径给药，在固定时间内以一定速率释放药物来维持有效的血药浓度从而减少给药次数，同时降低血药浓度波动，达到长效、缓释的目的。

因微球产品有着良好的缓释能力，目前主要用于需要长时间频繁给药的适应症，比如肿瘤、精神分裂、镇痛、糖尿病等。值得一提的是，日前大川合颐团队研发出国内首款放疗栓塞微球产品，适应多种恶性肿瘤治疗，填补了国内空白。

mRNA分子由于疫苗的关系为大众所认识，但是很多人却不知道mRNA疫苗的幕后功臣，甚至可以说是整个机理的关键所在，是将mRNA封装并且安全有效地送进机体细胞的脂质纳米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）。

目前采用微流控技术产生脂质纳米颗粒， 将mRNA包裹在LNP 纳米颗粒中，再进入人体, 是FDA唯一批准上市的mRNA传递技术，并且已经在世界各地注射上亿剂的mRNA新冠疫苗中采用，其技术的安全性和有效性已经在这次全球的新冠疫情中得到验证。有效的LNP递送技术不但对于新的mRNA疫苗开发非常关键，它还具有递送mRNA疗法、基因疗法，以及CRISPR基因编辑疗法的潜力。

微针是由硅、金属或其他材料通过微电子制造技术或微铸模技术制成的直径为30~80μm，长度为几百微米到几毫米不等的细小的针。微针作为一种介于皮下注射和透皮贴剂之间的新型给药制剂，可定向突破皮肤角质层屏障，在皮肤表面形成多个微米级别的机械孔道，显著提高药物的递送效率。通过控制微针长度，可避免触及真皮层丰富的毛细血管和神经末梢，降低或消除给药过程产生的疼痛。

另外，微针给药方式便捷，可自行施用，无需专业人员操作，主要用于小分子药物、蛋白多肽、疫苗等的经皮吸收，此外，在医疗美容方面也有广泛的应用。

树枝状大分子（Dnedrimers）是具有树枝状结构、由低聚物通过枝化单元重复、线性连接而成的大分子，通常由内核、聚合物主链和树枝单元的侧链组成，是一种具有高度枝化结构的单分散聚合物。基于其良好的结构优势，树状分子可作为纳米载体构建不同类型的药物载体，并结合各治疗策略特点实现高效精准治疗，从而在药物递送发挥重要作用。目前在口服药、透皮吸收药、骨靶向药、肿瘤靶向药等均有应用。

与其他纳米粒子相比，树状分子具有结构易控制、表面易修饰、能够负载亲水性及疏水性药物，缺点是可能会产生聚集以及具有一定的毒性。不过，随着人们对基于树状分子材料研究的增加，可以预见，树状分子纳米材料将在不久的将来对人类健康产生深远的影响。

纳米晶技术（Nanocrystal）是将微米级的药物颗粒通过破碎分散或沉淀结晶的方法，使粒径减小到亚微米级（100-1000 nm）甚至毫微米级（1-100 nm），并在稳定剂的作用下稳定存在的制剂技术。

纳米晶技术具有减小药物粒度、增加药物比表面积、增加饱和溶解度、提高膜渗透力以及延长吸收部位滞留时间等优势，可有效提高药物溶解性和生物利用度，为改善难溶性药物的给药提供了一种可行性技术方法。此外，其制备简单并具有多种给药途径的潜力，使纳米晶技术可有效应用于肿瘤新型药物输送系统。

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